Втора МБАЛ – София споделя един интересен клиничен случай и професионално постижение на лекари от болницата.
При 27-годишен пациент с множество и на пръв поглед несвързани прояви от различни органи и системи, след продължило 26 години диагностично търсене на различни лекари и лечебни заведения, нашият екип достига до съмнение за изключително рядкото генетично заболяване синдром на Швахман–Даймънд (Shwachman-Diamond syndrome, SDS).
Молекулярно-генетичното изследване и извършеното цялостно геномно секвениране потвърждават диагнозата.
Случаят е интересен не само заради изключителната рядкост на заболяването. Той показва значението на клиничното мислене и на взаимодействието между специалисти от различни медицински области, когато отделните симптоми трябва да бъдат свързани в една обща диагноза. Това е професионално постижение на:
д-р Мария Вретенарска – началник на сектор „Дейност по нефрология“, специалист по вътрешни болести, гастроентерология и диететика и нефрология;
д-р Добринка Иванова, д.м. – началник на Лаборатория по микробиология, специалист по микробиология и епидемиология;
д-р Нели Илиева – началник на Отделението по образна диагностика, специалист по образна диагностика.
Поздравления за колегите от Втора МБАЛ – София за професионализма и за желанието този рядък клиничен случай да бъде споделен с медицинската общност.
Представяме по-долу тяхната информация за синдрома на Швахман–Даймънд и диагностичния път до доказването му.
ЕДНО РЯДКО ГЕНЕТИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ – СИНДРОМ НА ШВАХМАН–ДАЙМЪНД (SDS)
Бихме искали да Ви представим едно рядко генетично заболяване – синдром на Швахман–Даймънд (SDS), с честота 1:70 000 до 1:200 000 живородени деца.
Клиничният случай
Касаеше се за пациент на 27 години предимно с оплаквания от храносмилателната система от ранна детска възраст, съпътствани през годините с неутропения и промени на опорнодвигателната система, симптоми, които трудно се свързват само с едно заболяване.
Клиничната картина и провежданите изследвания бяха следните:
1. Скелетни промени: от раждането му – наличие на особена форма на гръден кош – разширена долна апертура, къс стернум. С напредване на възрастта – нисък ръст, липса на зъбни зародиши – 9 (олигодонтия), хипермобилност на ставите на пръстите на ръцете, неясни болки в крайниците, гръден кош и таз, без данни за ставно възпаление.
2. Костномозъчна недостатъчност – постоянна лека или изразена неутропения, релативна лимфоцитоза, непостоянна и по-леко проявяваща се анемия и тромбоцитопения.
3. От храносмилателната система – от раждането – синдром на малдигестия, ниско телесно тегло, непостоянни диарични дефекации, неясни коремни болки, отрицателни лабораторни и инструментални изследвания за: цьолиакия (Ttg, антиглиадинови антитела), за болест на Крон (ФКС и хистология), за банален и специфичен възпалителен процес на червата (калпротектин, квантиферонов тест), за автоимунен панкреатит (iGg1), тежко изразена екзокринна панкреасна недостатъчност (понижена серумна липаза, почти липсваща фекална еластаза), КТ данни за тежка мастна дегенерация – липоматоза на панкреаса; чести респираторни и кожни инфекции, постоянна астено-адинамия.
Обсъдихме медицинската документация и на неговия 14-годишен брат – данни за синдром на дефицит на вниманието, двигателна хиперактивност, дислалия, интелектуални затруднения, когнитивен дефицит, хипермобилност на ставите на пръстите на ръцете, липса на зъбни зародиши (олигодонтия).
Бяха обсъдени различни диагностични възможности, включително и синдромът на Швахман–Даймънд и тъй като при пациента беше установена класическата триада за синдрома: екзокринна панкреатична дисфункция, скелетни аномалии и дисфункция на костния мозък, се спряхме на него.
Синдромът на Швахман–Даймънд е рядко генетично заболяване „рибозомопатия“, причинено от мутации в SBDS гена в 90% от случаите и в около 10% – от мутации в три други гена.
В сертифицирана лаборатория беше изпратена венозна кръв за молекулярно-генетично изследване на ДНК на цялото семейство и беше извършено цялогеномно секвениране (WGS). У всеки от двамата пациенти се установиха по две, специфични за SBDS гена мутации, по една от тях – унаследена от двамата родители. Мутациите са: с.258 + 2Т > С и с.183-184ТА > СТ. Унаследяването е автозомно-рецесивно.
Литературни данни
По литературни данни синдромът на Швахман–Даймънд често трудно се диагностицира поради разнородната клинична картина. Може да се прояви по всяко време на живота, въпреки че повечето случаи се проявяват в детството.
Преобладаващо пациентите се представят с екзокринна панкреатична недостатъчност и хематологични аномалии; другите прояви са по-рядко срещани, като скелетни аномалии и неврологични аномалии, включващи интелектуални затруднения, намален обхват на вниманието, трудности с екзекутивните (изпълнителните) функции и нарушена координация между ръцете и очите, промени в поведението, ограничения в говорните функции.
Локализацията на SBDS гена е на дългото рамо на 7-ма хромозома – 7q11.21. Възникването на мутациите най-често е в резултат от т.нар. генна конверсия с намиращия се в близко съседство (5,8 Mb) в същата хромозома SBDSP1 псевдоген – идентичен в 97% с функционалния ген и съдържащ специфични мутации.
Функцията на гена SBDS е критична за биогенезата (сглобяването) на функционални рибозоми, способни да синтезират протеини. Синдромът принадлежи към група заболявания, наречени рибозомопатии. Нарушението е налично във всички клетки, но са засегнати предимно органите, където белтъчният синтез е най-интензивен.
Клиничната картина е описана през 1964 г. от две независими групи лекари от САЩ и Великобритания, синдромът Швахман–Бодиан–Даймънд носи техните имена. През 2001 г. канадският генетик д-р Джоханна Роменс локализира хромозомния регион на заболяването – 7-ма хромозома, а през 2003 г. – конкретния ген, наречен SBDS.
Прогноза
Риск от развитие на миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия, което изисква периодично изследване на периферна кръв и костен мозък; повишен риск от развитие на захарен диабет тип 1.
С напредване на възрастта – възможно известно подобрение на храносмилателните проблеми по не добре изяснени причини (напр. вторични мутации в EIF6 гена – т.нар. Somatic Genetic Rescue).
Лечение
Симптоматично, заместително (панкреасни ензими, мастноразтворими витамини).
Редовно проследяване на кръвните показатели, G-CSF (гранулоцит-колониестимулиращ фактор) при тежка неутропения и преливане на кръв или тромбоцити при необходимост.
Най-новите технологии в генното инженерство – CRISPR-Cas9, Base editing, Prime editing – целят да коригират мутацията. Правят се опити за провеждане на таргетна терапия с медикамента Аталурен (прилаган при генетичното заболяване мускулна дистрофия на Дюшен) – клетката да преодолее мутацията и да произведе правилен SBDS протеин.
По отношение на SDS опитите за използване на тези методи за лечение все още са в предклиничен стадий.
Използвана литература:
Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, Dodge J, Toiviainen-Salo S, Makitie O, Kerr E, Zeidler C, Shimamura A, Shah N, Cipolli M, Kuijpers T, Durie P, Rommens J, Siderius L, Liu JM. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1242 (2011) 40–55; doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06349.
Автори:
д-р Мария Вретенарска
Началник на сектор „Дейност по нефрология“
д-р Добринка Иванова, д.м.Началник на Микробиологична лаборатория
д-р Нели ИлиеваНачалник на Отделението по образна диагностика